NH-取代烯胺酮，是一類最為常見的鏈狀烯胺酮，結(jié)構(gòu)中兼具多個親核和親電反應(yīng)位點，具有結(jié)構(gòu)多樣、價廉易得等優(yōu)勢，是有機合成和藥物開發(fā)的重要合成中間體，常用于合成具有潛在生物活性的雜環(huán)化合物和天然產(chǎn)物等。官能團化反應(yīng)和串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)是有機合成化學(xué)中兩種步驟經(jīng)濟的合成策略，具有較高的原子經(jīng)濟性和合成效率。因此，基于簡單易得的NH-取代烯胺酮為原料，發(fā)展新型的官能團化/環(huán)化反應(yīng)，簡潔高效構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的新化合物，具有重要的學(xué)術(shù)研究意義和實際應(yīng)用價值。近兩年來，余富朝教授團隊基于NH-取代烯胺酮的官能團化和環(huán)化反應(yīng)方面取得了一系列進(jìn)展。

進(jìn)展一

二氫吡啶是一類重要的氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于許多藥物、天然產(chǎn)物和有機合成中間體結(jié)構(gòu)中。與已得到廣泛研究的1,4-二氫吡啶相比，構(gòu)建1,2-二氫吡啶的方法仍十分有限且具有挑戰(zhàn)性，因此開發(fā)新合成方法來高效制備1,2-二氫吡啶是非常有必要的。近日，余富朝教授團隊報道了一種鐵(III)催化甲烷磺酸(MSA)介導(dǎo)的NH-取代烯胺酮和1,3-二氧雜環(huán)戊烷的三組分反應(yīng)，在室溫下合成了1,2-二氫吡啶。值得注意的是，這是第一個通過[3+2+1C]環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建1,2-二氫吡啶的實例，該反應(yīng)中的1,3-二氧雜環(huán)戊烷不僅是合成二氫吡啶的反應(yīng)物也作為反應(yīng)溶劑。（Org. Lett. 2025. DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03165）

進(jìn)展二

4-吡啶酮是天然產(chǎn)物和藥物分子中最為常見的結(jié)構(gòu)單元，具有廣泛的藥理活性。因此，4-吡啶酮骨架的合成方法已得到廣泛研究。然而，這些合成方法仍存在著一些局限性，如使用復(fù)雜的功能化前體、苛刻的反應(yīng)條件、反應(yīng)效率低、使用過渡金屬催化劑和繁瑣的處理過程等。2025年，余富朝教授團隊開發(fā)了一種基于NH-取代烯胺酮和重氮化合物的Wolff重排/[3+3]環(huán)化的新方法，高效合成結(jié)構(gòu)多樣的4-吡啶酮類化合物。該合成方法無需任何催化劑，以中等至優(yōu)秀的產(chǎn)率合成具有廣泛底物范圍的4-吡啶酮，具有綠色的反應(yīng)條件、寬泛的底物范圍、克級合成和衍生化反應(yīng)的實用性等特點。（Adv. Synth. Catal. 2025, 367, e202401561）

進(jìn)展三

碳氯鍵（C-Cl）構(gòu)建是有機合成化學(xué)的重要內(nèi)容，其相關(guān)研究為天然產(chǎn)物合成、藥物研發(fā)和功能材料等領(lǐng)域的發(fā)展作出了重要貢獻(xiàn)。長期以來，雙鍵上的C-Cl鍵構(gòu)建主要利用兩類氯源——有機氯化試劑和無機氯化試劑來實現(xiàn)。然而，有機氯化試劑存在著制備困難、價格昂貴等限制，而一些非鹽類無機氯化試劑，如氯氣、鹽酸、三氯化磷等，則存在毒性大、儲存困難、反應(yīng)效率低等問題。氯化鋰和氯化鈉作為氯化試劑，在價格和來源等方面優(yōu)勢明顯。2024年，余富朝教授團隊開發(fā)了一種氧化自由基介導(dǎo)的C(sp2)-H鍵氯化策略，能夠以易得的NH-取代烯胺酮類化合物和氯化鋰為原料，高效構(gòu)建具有Z-構(gòu)型的α-氯代烯胺酮。該新方法的優(yōu)勢在于：1）采用廉價易得的氯化鋰作為氯源，在無金屬條件下實現(xiàn)氯化反應(yīng)；2）具有優(yōu)異的底物普適性和官能團兼容性；3）后處理簡便、收率良好且可實現(xiàn)克級規(guī)模制備。（J. Org. Chem. 2024, 89, 8521?8530）

結(jié)論

余富朝教授團隊在基于NH-取代烯胺酮的官能團化/環(huán)化反應(yīng)方面取得了一系列進(jìn)展。這些成果不僅開發(fā)了三種新合成方法，也實現(xiàn)了三類新化合物的合成和化合物庫的構(gòu)建，在有機合成和藥物合成領(lǐng)域也都展現(xiàn)出了潛在的應(yīng)用價值。目前，研究團隊正在開發(fā)這些產(chǎn)物和合成方法的深度應(yīng)用，并進(jìn)一步發(fā)展NH-取代烯胺酮的新型官能團化/環(huán)化反應(yīng)研究，為天然產(chǎn)物、生物活性分子及功能性有機分子的合成和修飾提供方法學(xué)支持。

該系列工作發(fā)表在Organic Letters（Org. Lett. 2025, DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03165）和Advanced Synthesis & Catalysis （Adv. Synth. Catal. 2025, 367, e202401561），The Journal of Organic Chemistry（J. Org. Chem. 2024, 89, 8521?8530）雜志上，昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的余富朝教授與陳麗老師、王保取老師和云南中醫(yī)藥大學(xué)王均亮博士為共同通訊作者，論文第一作者是昆明理工大學(xué)2023級碩士研究生魏遠(yuǎn)征和胡惠敏和2018級本科生謝蕓花。該工作得到了國家自然科學(xué)基金項目、云南省自然科學(xué)基金和“興滇英才支持計劃”青年人才項目的資助。