藥物化學(xué)生物學(xué)課題組現(xiàn)有專任教師9名，課題組成員許敏教授、李海舟教授，馮陽副教授、陳浩博士、蘇麗花博士、孫航博士、王保取博士、楊國泰博士和周敏博士。團(tuán)隊(duì)現(xiàn)有省部級(jí)平臺(tái)2個(gè)（云南省科技廳Ronald J Quinn AM 院士工作站和云南省教育廳高校天然藥物化學(xué)生物學(xué)科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)），省級(jí)人才4人（云南省中青年學(xué)術(shù)與技術(shù)帶頭人1人，云南省“興滇英才支持計(jì)劃”青年人才專項(xiàng)3人）。
1.團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人：
許敏/教授/博導(dǎo)/云南省中青年學(xué)術(shù)與技術(shù)帶頭人
2. 團(tuán)隊(duì)成員：
3. 研究方向：
課題組為一級(jí)學(xué)科博士點(diǎn)（生物學(xué)植物學(xué)方向和生物化學(xué)與分子生物學(xué)方向）、生物與醫(yī)藥專業(yè)學(xué)位博士點(diǎn)（制藥工程）以及藥學(xué)碩士點(diǎn)（藥物化學(xué)和藥理學(xué)方向）提供支撐。依托國家自然科學(xué)基金（包括面上項(xiàng)目、地區(qū)項(xiàng)目、青年基金C類項(xiàng)目）以及云南省重大科技專項(xiàng)計(jì)劃等項(xiàng)目的持續(xù)資助，聚焦云南豐富的生物資源，采用天然藥物化學(xué)與生物學(xué)方法相結(jié)合的多學(xué)科交叉策略，致力于從西部及“一帶一路”國家民族藥中發(fā)現(xiàn)治療乙肝病毒感染性疾病及其并發(fā)癥（肝纖維化、肝硬化、肝癌等）、代謝性疾病（肥胖、高血脂癥等）和衰老性疾病（神經(jīng)退行性疾病等）的天然活性化合物，并闡明其靶標(biāo)機(jī)制，形成了如下研究方向：
方向一：天然化合物的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)修飾
1、云南地緣優(yōu)勢(shì)民族藥及藥食同源植物中活性天然化合物的發(fā)現(xiàn)：
聚焦云南地緣優(yōu)勢(shì)民族藥及藥食同源植物資源，課題組建立了針對(duì)復(fù)雜體系中活性天然產(chǎn)物高效發(fā)現(xiàn)體系：運(yùn)用基于倍半萜/二萜類成分特征的鑒別、富集和分離技術(shù)，并構(gòu)建了基于結(jié)構(gòu)的分子網(wǎng)絡(luò)（SBMN，Structure-based molecular networking）和基于LC-MS/MS的分子網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，有效指導(dǎo)了目標(biāo)活性天然產(chǎn)物的定向挖掘。迄今從葉下珠、云木香、土木香、木奶果、草果、胡椒等20余種云南地緣優(yōu)勢(shì)民族藥（含藥食同源植物）中分離鑒定化合物2000余個(gè)，其中具有顯著抗乙肝病毒（HBV）活性化合物超過500個(gè)（圖1）。
圖1 云南地緣優(yōu)勢(shì)民族藥中活性天然化合物的發(fā)現(xiàn)
2、天然產(chǎn)物過程化學(xué)與中藥質(zhì)量控制研究
課題組同時(shí)深耕天然產(chǎn)物過程化學(xué)領(lǐng)域。天然產(chǎn)物在環(huán)境脅迫以及藥材加工炮制過程中會(huì)發(fā)生一系列轉(zhuǎn)化反應(yīng)，這極大豐富了其分子多樣性。然而，這類轉(zhuǎn)化反應(yīng)的高度復(fù)雜性也導(dǎo)致了藥材質(zhì)量的不確定性。為解決這一問題，課題組致力于闡明環(huán)境脅迫以及加工炮制過程中天然產(chǎn)物的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化機(jī)制，并運(yùn)用色譜指紋圖譜技術(shù)，全面表征中藥的整體化學(xué)特征；同時(shí)，創(chuàng)新性的引入質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念與過程控制技術(shù)（PAT）等現(xiàn)代制藥理念，實(shí)現(xiàn)中藥全生產(chǎn)過程的精準(zhǔn)監(jiān)控與質(zhì)量掌控（圖2）。
圖2 中藥過程化學(xué)研究
3、天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾研究
課題組針對(duì)天然產(chǎn)物成藥性這一核心科學(xué)問題，重點(diǎn)開展抗乙肝病毒天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾研究。基于創(chuàng)新性提出的天然片段藥物設(shè)計(jì)（NFBDD，Nature Fragment Based Drug Design）理念，通過整合ChemBL 數(shù)據(jù)庫構(gòu)建活性片段庫，并首創(chuàng)提出“天然片段配體效率（NLE）”這一適合天然藥物成藥性早期評(píng)價(jià)的關(guān)鍵指標(biāo)。選取課題組前期發(fā)現(xiàn)的降沒藥烷型倍半萜、去氫木香烴內(nèi)酯、木香烴內(nèi)酯等抗乙肝病毒天然化合物為起始物，系統(tǒng)應(yīng)用包括封閉代謝位點(diǎn)、增加共價(jià)片段、消除毒性片段等在內(nèi)的理性修飾策略。依托自主構(gòu)建的活性片段庫，進(jìn)行片段的理性篩選與拼接，成功設(shè)計(jì)并合成了500余個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物衍生物。活性評(píng)價(jià)結(jié)果表明，其中200 余個(gè)衍生物抗HBV活性優(yōu)于其原型分子，這些衍生物不僅為探索乙肝治療新靶標(biāo)提供了結(jié)構(gòu)多樣性豐富、活性精準(zhǔn)的高質(zhì)量工具化合物，同時(shí)也為開發(fā)抗乙肝病毒候選藥物儲(chǔ)備了結(jié)構(gòu)多樣、成藥性潛力高的先導(dǎo)化合物（圖3）。
圖3 天然先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)研究
4、天然化合物庫的構(gòu)建與信息化管理體系建設(shè)
課題組構(gòu)建了源于云南及“一帶一路國家”特色民族藥資源的天然化合物庫，并實(shí)現(xiàn)其數(shù)字化智能化管理，為原始創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供了海量特色分子實(shí)體資源，同時(shí)為民族藥的現(xiàn)代化研究構(gòu)筑了智能信息平臺(tái)。包括全球獨(dú)有的天然片段庫（http://essentialoils.miningbiology.com/home.php , Essential oils DataBase (EODB)）和云南民族藥數(shù)據(jù)庫（http://yem.miningbiology.com/XU.php , The Yunnan Ethnic Medicine Database (YEM)）（圖1）。基于上述自建數(shù)據(jù)庫資源，課題組建立了基于結(jié)構(gòu)相似性的分子網(wǎng)絡(luò)篩選方法，并成功應(yīng)用于抗HBV活性的倍半萜化合物的發(fā)現(xiàn)。開發(fā)了分子-基因相互作用約束圖卷積網(wǎng)絡(luò)模型（MGIC-GCN），利用該模型高效挖掘出多個(gè)具有顯著HBV抑制活性的已上市藥物，為藥物重定位（老藥新用）及潛在新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)提供了重要的數(shù)據(jù)支撐（CN202510115288.5）。
方向二：天然產(chǎn)物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與化學(xué)生物學(xué)
該方向聚焦具有顯著抗HBV活性的天然產(chǎn)物及其衍生物，通過化學(xué)生物學(xué)技術(shù)手段（包括探針標(biāo)記、蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組等），系統(tǒng)闡明其作用靶標(biāo)與分子機(jī)制；同時(shí)開發(fā)基于天然片段的高精度工具化合物，設(shè)計(jì)合成探針，驅(qū)動(dòng)乙肝治療新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證，為抗病毒創(chuàng)新藥物研發(fā)提供源頭支撐。
1、 疾病模型體系的構(gòu)建與驗(yàn)證：
課題組系統(tǒng)建立了覆蓋乙肝病毒感染性疾病及其并發(fā)癥等領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化活性篩選模型及藥效評(píng)價(jià)，為活性天然產(chǎn)物的高通量篩選與藥效學(xué)評(píng)價(jià)提供核心支撐。具體包括：
（1） 乙肝病毒感染與肝臟疾病模型：
病毒性肝炎：HBV體外感染模型（HepG2.2.15細(xì)胞等）及小鼠體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)平臺(tái)乙肝病毒、寨卡病毒體外篩選平臺(tái)及相應(yīng)體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)模型。
肝臟疾病模型：涵蓋肝纖維化/肝硬化、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、藥源性肝損傷等體外細(xì)胞模型及體內(nèi)評(píng)價(jià)體系。
（2）代謝性疾病模型：肥胖相關(guān)體外細(xì)胞模型及體內(nèi)評(píng)價(jià)體系。
（3）腫瘤模型：肝癌、乳腺癌、肺癌、小膠質(zhì)瘤、黑色素瘤等多種癌癥的體外模型及體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)平臺(tái)。
（4）特色生物模型：
線蟲：抗衰老評(píng)價(jià)。
斑馬魚：皮膚功能評(píng)價(jià)（斑馬魚美白模型）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病（斑馬魚老年癡呆癥模型、PTZ誘導(dǎo)斑馬魚癲癇模型）。
圖4 天然產(chǎn)物體內(nèi)外篩選模型
2、 天然產(chǎn)物的靶標(biāo)機(jī)制研究
課題組聚焦于抗病毒天然產(chǎn)物的靶標(biāo)機(jī)制研究。依托HBV細(xì)胞水平高通量篩選平臺(tái)（基于HepG2.2.15/HepAD38/NTCP-HepG2細(xì)胞系）及配套的動(dòng)物藥效評(píng)價(jià)體系（如HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型），應(yīng)用化學(xué)生物學(xué)手段（如親和層析、蛋白質(zhì)組學(xué)等）垂釣天然產(chǎn)物互作靶標(biāo)，通過多維度功能評(píng)價(jià)（包括病毒抑制、細(xì)胞毒性及藥效評(píng)價(jià)等多維度指標(biāo)）對(duì)候選靶標(biāo)進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證，結(jié)合基因敲除/過表達(dá)、多維組學(xué)等技術(shù)，研究靶標(biāo)介導(dǎo)的抗病毒通路，闡明抗病毒天然化合物靶標(biāo)機(jī)制，為新藥研發(fā)提供關(guān)鍵靶點(diǎn)機(jī)制信息。
圖5 活性天然化合物靶標(biāo)垂釣及作用機(jī)制研究。
3、功能探針的設(shè)計(jì)、合成及應(yīng)用研究
課題組聚焦光學(xué)功能探針的構(gòu)建及疾病分子影像診斷治療應(yīng)用，致力于開發(fā)靶標(biāo)觸發(fā)的原位動(dòng)態(tài)成像工具。針對(duì)腫瘤診療需求， 基于化學(xué)發(fā)光技術(shù)無需激發(fā)光、高信噪比的優(yōu)勢(shì)，構(gòu)建新型化學(xué)發(fā)光探針。
生物硫醇（RSH）探針：利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)RSH異常表達(dá)的特性，以天然色烯衍生物為“點(diǎn)擊化學(xué)”反應(yīng)位點(diǎn)，設(shè)計(jì)可原位、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)成像的CL探針（專利號(hào)：ZL202310057248.0），實(shí)現(xiàn)體內(nèi)外腫瘤精準(zhǔn)鑒別，為早期診斷及靶向治療提供關(guān)鍵工具（ACS Appl. Mater. Interfaces, IF= 8.5，封面文章）。
過氧硝酸鹽（ONOO?）探針：針對(duì)ONOO?作為腫瘤診斷及預(yù)后標(biāo)志物的特性，以二苯基膦酯為特異性識(shí)別基團(tuán)，開發(fā)高效可視化CL探針，實(shí)現(xiàn)對(duì)生物體系ONOO?的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（J. Hazard. Mater., IF= 11.3），為腫瘤機(jī)制研究、早期診斷與療效評(píng)估提供新策略。
所構(gòu)建探針克服傳統(tǒng)熒光成像局限，通過高特異性靶標(biāo)響應(yīng)機(jī)制，推動(dòng)腫瘤分子影像向原位、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)診斷升級(jí)，為精準(zhǔn)診療提供技術(shù)支撐。
圖6 化學(xué)發(fā)光探針的設(shè)計(jì)及應(yīng)用研究
方向三：天然原創(chuàng)新藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化
乙型肝炎病毒感染是全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國現(xiàn)有慢乙肝感染者超7500萬（占全球1/3），全球40%的肝癌來源于中國，這也使我國成為了全球乙肝負(fù)擔(dān)最重的國家。因此，亟需能夠提高慢乙肝患者臨床治愈率的新藥問世。課題組基于方向二和方三的工作基礎(chǔ)，開展天然原始創(chuàng)新藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化研究。目前具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 1 類抗乙肝病毒候選藥物（新靶標(biāo)新機(jī)制新結(jié)構(gòu)），正在進(jìn)行系統(tǒng)臨床前研究，計(jì)劃與合作單位共同提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）。
圖7 抗乙肝病毒新藥候選分子發(fā)現(xiàn)
4.團(tuán)隊(duì)成果：
（1）近幾年承擔(dān)的代表性項(xiàng)目
1) 國家基金青年基金C類項(xiàng)目：多重導(dǎo)向云木香葉中新穎抗HBV倍半萜及其聚合體的發(fā)現(xiàn)和作用機(jī)制研究（2024.01-2026.12），30萬元 （主持人，蘇麗花，在研）
2) 國家基金青年基金C類項(xiàng)目：靶向腫瘤hnRNPA2/B1的化學(xué)發(fā)光探針構(gòu)建及應(yīng)用研究（2024.01-2026.12），30萬元（主持人，王保取，在研）
3) 國家基金青年基金C類項(xiàng)目：光控相分離凝集體的開發(fā)及生物分子凝集體的在體功能研究（2024.01-2026.12），30萬 (主持人，周敏，在研)
4) 云南省科技廳重大科技專項(xiàng)：西南民族藥資源的深度挖掘關(guān)鍵技術(shù)研究及乙肝治療原創(chuàng)藥研發(fā)（2023.07-2026.06），1600萬元（主持人，許敏，在研）
5) 云南省科技廳基礎(chǔ)研究專項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目：基于全新抗病毒靶標(biāo)蛋自hnRNPA2B1結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)與合成研究（2023.06-2026.05），50萬元（主持人，許敏，在研）
6) 國家基金面上項(xiàng)目：抗乙肝病毒先導(dǎo)分子PA-XY2的靶標(biāo)蛋白的發(fā)現(xiàn)及其構(gòu)效再優(yōu)化研究（2020.01-2023.12），55萬元（主持人，許敏，已結(jié)題）
7) 國家基金面上項(xiàng)目：沒藥烷型倍半萜的抗乙肝病毒活性及其作用機(jī)制研究(2015.1-2018.12)，60萬（主持人，許敏，已結(jié)題）
（2）近幾年發(fā)表的代表性論文
1) Zuo DM, Chen Y, Cai JP, Yuan HYa, Wu JQ, Yin Y, Xie JW, Lin JM, Luo J, Feng Y, Ge L, Zhou J, Ronald JQ, Zhao SJ, Tong X, Jin DY, Yuan SF*, Dai SX*, Xu M*. A hnRNPA2B1 agonist effectively inhibits HBV and SARS-CoV-2 Omicron in vivo. Protein & Cell, 2023, 14: 37-50. (IF 21.1，封面文章)
2) Wang BQ, Kong YT, Tian XX, Xu M*. A highly sensitive and selective chemiluminescent probe for peroxynitrite detection in vitro, in vivo and in human liver cancer tissue. Journal of Hazardous Materials, 2024, 469 (2024): 134094-134103. (IF 13.6, Q1)
3) Wang BQ, Tian XX, Li XC, Cheng K*, Xu M*. Thiol–chromene “click” reaction-activated chemiluminescent probe for thiol detection in vitro and in vivo. ACS Applied Materials & Interfaces, 2023, 15(29): 34505-34512. (IF 10.3, Q1封面文章)
4) Wang YF, Zheng Y, Cha YY, Feng Y, Dai SX, Zhao SJ*, Chen H*, Xu M*. Essential oil of lemon myrtle (Backhousia citriodora) induces S-phase cell cycle arrest and apoptosis in HepG2 cells. Journal of Ethnopharmacology. 2023, 312: 116493. (IF 5.4, Q1)
5) Su LH, Wang W, Yang YL, Chu MR, Wang YC, Lv HH, Zhou ZA, Chen H, Dai SX, Xu M*. Ramifloraolides A–D, four highly oxygenated picrotoxane-type sesquiterpenoids from the stems of Baccaurea ramiflora and their antithrombotic activity. Bioorganic Chemistry, 2025, 154, 107996.
6) Li HB, Bai SQ, Shu TY, Wang Q, Chen H, Su LH*, Xu M*. Lappanolides A?N, fourteen undescribed sesquiterpenoids from Saussurea costus (Syn. Saussurea lappa) and their anti HBV activity, Phytochemistry, 2024, 226: 114207.
（3）近五年獲授權(quán)的代表性專利
1) 許敏，袁浩洋，李海舟，張穎君，楊崇仁。一種倍半萜類衍生物及其在制備治療乙肝疾病藥物中的應(yīng)用，專利號(hào)：ZL201810163985.8
2) Min Xu, Hao-Yang Yuan, Hai-Zhou Li, Ying-Jun Zhang, Chong-Ren Yang. Sesquiterpene derivative and use of the same in preparation of medicament for treating hepatitis B diseases, Patent No：US 11,248,002 B2; Date of Patent: Feb. 15, 2022.（美國專利）
3) 許敏, 代紹興。一種倍半萜類衍生物及其在制備廣譜抗病毒藥物中的應(yīng)用. 專利號(hào)：ZL202210291346.6
4) Min Xu, Shao-Xing Dai. Sesquiterpenoid derivative and use thereof inpreparing broad-spectrum antiviral drug, Patent No：US 12,258,351 B2; Date of Patent: Mar. 25, 2025.（美國專利）
5) 許敏，羅佳，袁浩洋，伍俊琪。一類4,5-二取代基胡椒堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用，專利號(hào)：ZL202010407352.4
6) 許敏，韓佳欣，向彩朋，李海舟，楊崇仁。胡椒屬植物精油的用途，專利號(hào)：ZL201710155062.3
7) 許敏，黃婭婷，馮陽。一種艷山姜精油的用途，專利號(hào)：ZL 2022102918084
8) 許敏，陳淑霞，韓佳欣，李海舟，楊崇仁。一類4,5-二取代基胡椒堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用，專利號(hào)：ZL 2020104073524.
9) 許敏，石選超，馮陽。植物精油在制備抗癲癇藥物或健康產(chǎn)品中的應(yīng)用，專利號(hào)：ZL 2023103504004.
10) 王保取，許敏。一種檢測(cè)硫醇的化學(xué)發(fā)光試劑、合成方法及應(yīng)用，專利號(hào)：ZL202310057248.0
（4）團(tuán)隊(duì)曾獲科研、教學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)
1) 2024年云南省研究生導(dǎo)師團(tuán)隊(duì)-碩士研究生團(tuán)隊(duì)
2) 2024年昆明理工大學(xué)教學(xué)成果獎(jiǎng)校級(jí)二等獎(jiǎng)
3) 2022年云南省創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽一等獎(jiǎng)
4) 2022年第七屆“創(chuàng)客中國”云南省中小企業(yè)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽二等獎(jiǎng)
5）2019年云南省科技廳自然科學(xué)二等獎(jiǎng)
