衰老導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能衰退，解析其機(jī)制、鑒定衰老標(biāo)志物并開(kāi)發(fā)干預(yù)策略是老齡化研究的核心挑戰(zhàn)。受限于人體樣本獲取難度及倫理約束，人類免疫衰老研究面臨瓶頸。靈長(zhǎng)類動(dòng)物因免疫系統(tǒng)與人類高度保守且衰老表型相似，成為揭示免疫衰老細(xì)胞異質(zhì)性、鑒定關(guān)鍵標(biāo)志物的理想模型。系統(tǒng)性解析其免疫器官衰老變化，不僅能夠填補(bǔ)靈長(zhǎng)類免疫衰老研究的空白，更為人類抗衰老策略提供了理論依據(jù)。

昆明理工大學(xué)靈長(zhǎng)類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院/省部共建非人靈長(zhǎng)類生物醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室司維教授和季維智院士研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)青年和自然衰老獼猴的造血組織（骨髓）、免疫淋巴組織（腸系膜淋巴）、外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）以及免疫器官（脾臟）進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)各組織之間存在廣泛的轉(zhuǎn)錄重塑現(xiàn)象，特別是在衰老獼猴多種細(xì)胞類型中 GZMB 表達(dá)顯著上調(diào)，提示了其作為免疫衰老候選生物標(biāo)志物的重要性。該成果于2026年1月20日發(fā)表在Advanced Science雜志發(fā)表題為“Single-Cell Profiling Across Immune Tissues and Organs Reveals Immunosenescence Signatures in Male Rhesus Monkeys”的文章。

在本研究中，研究人員分析了來(lái)自青年（6 歲）和年老（23 歲）雄性獼猴的骨髓、腸系膜淋巴、PBMCs以及脾臟樣本，生成了 205202 個(gè)細(xì)胞的單細(xì)胞圖譜，發(fā)現(xiàn)，衰老伴隨著免疫細(xì)胞組成的變化以及廣泛的轉(zhuǎn)錄組改變，進(jìn)一步分析表明，在衰老過(guò)程中大多數(shù)免疫細(xì)胞的SenMayo、SASP、MD、SigRS、SenUp和 hUSI衰老相關(guān)評(píng)分顯著上調(diào)。

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究了衰老驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄組改變?cè)诓煌M織和細(xì)胞類型的共性和異質(zhì)性。發(fā)現(xiàn)GZMB在衰老獼猴的多種免疫組織和細(xì)胞類型中顯著積累，并且用外源性GZMB處理青年獼猴PBMC顯著提高了炎癥和衰老相關(guān)基因的表達(dá)。跨物種分析顯示，GZMB在人類（基于GTEx及DISCO數(shù)據(jù)庫(kù)）的免疫組織中均呈現(xiàn)物種保守的年齡依賴性表達(dá)上調(diào)，且與衰老評(píng)分正相關(guān)，共同支持其作為免疫衰老的跨物種關(guān)鍵調(diào)控分子。

隨后，還發(fā)現(xiàn)GZMB+ CD8+ T細(xì)胞中炎癥反應(yīng)以及衰老相關(guān)分泌表型顯著高于GZMB-CD8+ T細(xì)胞，表明GZMB+ CD8+ T細(xì)胞亞組表現(xiàn)出更明顯的衰老特征。尤為重要的是，本研究鑒定出轉(zhuǎn)錄因子BHLHE40，其激活的基因富含炎癥相關(guān)及衰老相關(guān)通路，敲低人源CD8+ T細(xì)胞中的BHLHE40后，可顯著降低促炎基因NFKB1、FOS和CCL5的表達(dá)，表明了其在年齡相關(guān)免疫重塑中潛在的保守作用。

此外，在骨髓中還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)特的 B 細(xì)胞亞群，其 PDCD4 表達(dá)水平隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，表明其可能會(huì)影響體液免疫。腸系膜淋巴結(jié)中的 cDC2 細(xì)胞的抗原呈遞能力降低。這些發(fā)現(xiàn)為干預(yù)措施的候選生物標(biāo)志物和調(diào)控節(jié)點(diǎn)提供了依據(jù)。

這項(xiàng)研究結(jié)果繪制了獼猴免疫衰老的單細(xì)胞圖譜，為細(xì)胞類型特異性和組織依賴性免疫衰老特征提供了新的見(jiàn)解，為未來(lái)的人類衰老轉(zhuǎn)化研究和生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)奠定了寶貴的基礎(chǔ)。

昆明理工大學(xué)靈長(zhǎng)類轉(zhuǎn)化醫(yī)院研究院、省部共建生物醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的司維教授，季維智院士，白冰博士為該論文的共同通訊作者，博士研究生王勝男，碩士研究生朱正娜以及昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年消化內(nèi)科楊紅菊教授為本文的共同第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、云南省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、云南省中央引導(dǎo)地方科技發(fā)展資金項(xiàng)目的支持。