昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院白冰老師的合作成果以“人胃類器官模擬早期胃發(fā)育的區(qū)域圖式形成”（Human gastroids to model regional patterning in early stomach development）為題，于2025年9月10日發(fā)表于《自然》（Nature）。

作為結(jié)構(gòu)高度精密的重要消化器官，胃的胃底和胃竇沿器官前-后軸呈現(xiàn)明確的空間分布，并分別承擔(dān)獨(dú)特的分泌與消化功能。這一非對稱組織圖式早在人類胚胎發(fā)育的第五周（受孕后第5周）即開始形成，為胃的形態(tài)建成和功能分化奠定基礎(chǔ)。然而，過去20年來，胃器官前后非對稱組織圖式建立的發(fā)育機(jī)制始終存在一個(gè)悖論：經(jīng)典發(fā)育生物學(xué)認(rèn)為沿胚胎前-后軸梯度遞增的WNT信號是決定各器官前后組織圖式形成的關(guān)鍵信號，但胃的非對稱發(fā)育卻必須依賴沿前-后軸梯度遞減的WNT信號（圖1）。這一“信號梯度悖論”挑戰(zhàn)了人類器官組織圖式發(fā)育的傳統(tǒng)理論范式。

圖1. 重建胃器官發(fā)生早期前-后軸的非對稱組織圖式

（a）胃器官發(fā)生早期胃底-胃竇組織圖式形成的示意圖；（b）類胃囊免疫熒光染色鑒定及組織結(jié)構(gòu)示意圖；（c）神經(jīng)組織是調(diào)控胃器官前后組織圖式發(fā)育的WNT信號中心

針對這一挑戰(zhàn)，靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院白冰與合作者從看似矛盾的信號梯度悖論出發(fā)，提出了完善經(jīng)典發(fā)育生物學(xué)中信號中心理論的新思路：胃的前后非對稱組織圖式發(fā)育背后或存在某種“暗物質(zhì)”信號源，即一種未曾被探知的WNT信號中心。為探究這一假說，白冰與合作者通過生物信息學(xué)分析找到了神經(jīng)源wnt信號這個(gè)關(guān)鍵突破，融合力學(xué)、工程學(xué)、生物學(xué)等多學(xué)科思想和前沿手段，根據(jù)仿生學(xué)啟發(fā)構(gòu)建了模擬體內(nèi)器官發(fā)育的三維環(huán)境，并提出多譜系協(xié)同發(fā)育的策略，進(jìn)而利用人多能干細(xì)胞體外發(fā)育，結(jié)合由力學(xué)失穩(wěn)驅(qū)動的通用型消化道類器官形態(tài)發(fā)生誘導(dǎo)體系，首次建立了一種包含胃底和胃竇雙極分布的胃器官發(fā)育模型（命名為Gastroid,類胃囊），重現(xiàn)了早期胃器官發(fā)生過程中沿前-后軸的非對稱組織圖式發(fā)育，展示了在分子、細(xì)胞、組織學(xué)及解剖學(xué)特征等多個(gè)維度與人類及小鼠早期胃器官發(fā)生過程的高度相似性。該模型首次揭示了神經(jīng)組織是調(diào)控胃器官前后組織圖式發(fā)育不可或缺的信號中心，其通過與胃上皮組織協(xié)同發(fā)育過程中的非對稱幾何關(guān)系，誘發(fā)了沿前-后軸遞減的WNT信號梯度，是胃底-胃竇空間圖式形成的關(guān)鍵因素。該發(fā)現(xiàn)為破解胃發(fā)育的WNT信號梯度悖論提供了一個(gè)統(tǒng)一的新理論，也為高保真胃器官的體外重構(gòu)提供了新的原理和方法。

             圖2. 類胃囊作為研究人類胃器官早期發(fā)育調(diào)控機(jī)制的全新體外平臺

（a）微尺度組織定向組裝技術(shù)流程示意圖；（b）對類胃囊中不同譜系的組織模塊獨(dú)立開展基因編輯；（c）上皮源NR2F2是決定胃組織非對稱圖式發(fā)育的關(guān)鍵因子

鑒于人類早期胚胎樣本的匱乏與相關(guān)遺傳學(xué)操作的倫理限制，本研究建立的類胃囊還為揭示人類胃器官早期發(fā)育的調(diào)控機(jī)制提供了全新的體外研究平臺。為進(jìn)一步解析胃發(fā)育中的譜系特異性調(diào)控機(jī)制，白冰與合作團(tuán)隊(duì)基于類胃囊和神經(jīng)信號中心理論提出了“人工信號中心”驅(qū)動的“樂高式”發(fā)育重構(gòu)策略，建立了微尺度組織定向組裝技術(shù)，精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)胃類器官前體與神經(jīng)信號中心的一對一非對稱組裝（圖2）。通過利用該技術(shù)對類胃囊中不同譜系的組織模塊獨(dú)立開展基因編輯，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)上皮源NR2F2是決定胃組織非對稱圖式發(fā)育的關(guān)鍵因子，其缺失可導(dǎo)致胃底-胃竇發(fā)育失衡，提出了胃組織圖式及其發(fā)育異常的一個(gè)新機(jī)制，充分體現(xiàn)了類胃囊技術(shù)在人類器官發(fā)育與重構(gòu)的基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化研究上的巨大潛力。

清華大學(xué)航天航空學(xué)院生物力學(xué)與醫(yī)學(xué)工程研究所副教授邵玥、昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院白冰、華大生命科學(xué)研究院研究員劉心、中國科學(xué)院大學(xué)溫州研究院副研究員林峰為論文共同通訊作者。昆明理工大學(xué)碩士研究生崔琪琪、清華大學(xué)航院博士后李夏、中國科學(xué)院大學(xué)溫州研究院副研究員林峰為論文共同第一作者。密歇根大學(xué)安娜堡分校教授傅劍平、廈門大學(xué)教授王樂韻及華大生命科學(xué)研究院研究員劉龍奇也參與了本項(xiàng)研究。該成果得到了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09508-8